秦属桂林郡。汉元鼎六年（公元前111年），置苍梧郡、广信县，治所今万秀辖区内，为岭南首府驻地。元封五年（公元前106年），置交趾刺史部，辖岭南9郡。唐武德四年（621年），置梧州后，辖区为历代的州、路、府、道、县治所在地。明洪武元年（1368年），设梧州府。成化六年（1470年），设总督府，辖广西、广东。清顺治二年（1645年），设广西总督府。康熙元年（1662年），置梧协右营水师。民国十六年（1927年），隶属梧州市政府。十九年（1930年），于梧州市置苍梧民团区，辖苍梧、藤县、平南、贵县、武宣、信都、怀集等8县。二十一年（1932年）六月十一日，撤销梧州市。其行政区域复划归苍梧县管辖。 1949年11月25日，苍梧县解放，属梧州区。同年底，设梧州专区，旧治今属万秀区，并设县级梧州市。辖苍梧、桂平、藤县、岑溪、平南、容县等县6个。1950年1月，梧州市升为专区级市，直隶广西省，在今万秀区域设立城东、城南、城北、城中镇和河滨镇5个。1952年5月，苍梧县迁治龙圩镇。1953年5月，今万秀区辖区设立第一区、第二区和水上区3个。1955年9月，撤销第一区、第二区和水上区。改设城中、城北、和平、大河（西江）、抚河（桂江）、下关、红楼、石鼓、南堤9个街道。1958年9月，改设城南、城北、水上、河西区4个。1960年4月，改设为万寿、白云、鸳江、蝶山人民公社4个。1961年10月，白云人民公社分为白云、石鼓人民公社2个。次月，设白云、石鼓区公所。1962年8月，改设万寿、白云、鸳江区（人民公社）、蝶山人民公社4个，为区社两个班子，一套人马，合署办公。1968年9月，蝶山公社改为向阳人民公社。1971年1月，万寿区改为红星人民公社，白云区改为东方红人民公社，鸳江区改为东风人民公社。1979年2月，撤社改区，设万秀、白云、鸳江、蝶山区4个（县级）。1980年8月，撤销蝶山区，成立蝶山区人民政府。1984年9月，撤销鸳江区。同年，万秀区下设居民委员会23个。1990年8月，撤销梧州市白云区，其行政区域划归万秀区管辖。1992年，万秀区划分为城北、城中、城东、城南街道4个，蝶山区划分为角嘴、东兴、富民街道3个。2003年2月，万秀区增辖苍梧县旺甫镇和郊区城东镇，并划出塘源社区归蝶山区管辖。同年，万秀区辖旺甫、城东镇2个，城北、城中、城东、城南街道4个，社区居委会22个，村委会16个；蝶山区辖苍梧县夏郢镇和郊区龙湖镇2个，街道3个，社区居委会24个。 2012年，万秀区设旺甫、城东镇2个，城北、城中、城南、城东街道4个，社区居委会23个，村委会17个。 2013年2月8日，梧州市行政区划调整，撤销梧州市蝶山区、万秀区，设立新的梧州市万秀区。以原蝶山区、万秀区（不含旺甫镇）的行政区域为新的万秀区行政区域。 2019年8月29日，万秀区调整街道行政区划，城东街道并入城南街道，城中街道并入城北街道。划分为城南、城北、角嘴、东兴、富民街道5个，社区居民委员会30个。